돼지유행성설사(PED)는 PED 바이러스(PEDV)에 의해 유발되는 급성의 전염성이 매우 높은 장 질환으로, 감염 시 자돈에서 심각한 수양성 설사, 구토 및 높은 폐사율을 야기하여 양돈 산업에 막대한 경제적 손실을 초래한다. PEDV의 표면 스파이크 당단백(S 단백질)은 비리온에서 가장 큰 구조 단백질로, 바이러스의 표면에 트라이머 형태로 존재하며 외부로 돌출된 구조를 형성한다. S 단백질은 바이러스 침입을 매개하고 면역 반응을 조절하며, PEDV 감염 시 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 하지만 병원성의 정확한 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 HA-태그 항체를 이용한 공동면역침강(Co-IP) 기법을 통해 세포 내에서 발현된 PEDV-S-HA 융합단백을 분리하였고, 이후 액체크로마토그래피-질량분석(LC-MS/MS)을 통해 S 단백질과 상호작용하는 숙주 단백질을 동정했다. 생물정보학 분석 결과, 이 S 단백질 상호작용 숙주 단백질들은 주로 대사 경로 및 아미노산 생합성 등 기본적인 생물학적 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 추가 검증을 통해 S 단백질과 숙주 세포질 5'-뉴클레오티다제 II(cN-II) 간의 상호작용이 확인되었으며, 인실리코 모델링(HADDOCK/PDBePISA)으로 주요 잔기(GLY-294/ARG-29 및 LYS-633/SER-67/GLU-71)가 예측되었다. 더불어, cN-II의 과발현은 PEDV 복제를 저해하고, PEDV로 인한 세포자멸사를 감소시키며, 염증성 사이토카인인 IL-1β의 발현도 하향 조절하였다. 이로써 본 연구는 PEDV S 단백질과 상호작용하는 숙주 단백질을 최초로 밝혀냈으며, 이들이 세포 기능과 조절 경로에 관여함을 규명하였다. 또한 cN-II가 세포자멸사를 억제함으로써 PEDV 감염 과정의 조절에 관여할 수 있음을 시사하며, 향후 PEDV 감염의 병인 기전 해명 및 추가적인 심층 연구를 위한 기초 자료로서 의의를 갖는다.