심정지(CA)는 전 세계적으로 주요 사망 원인입니다. 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀이 우수한 생산성, 저장성, 안전성을 보여 소생 후 치료 대안으로 주목받고 있습니다. 본 연구에서는 인체 배아줄기세포 유래 면역-기질 조절 세포(hESC-IMRC-Exo)가 심정지 소생 후 심장 및 뇌 손상에 대해 보이는 안전성, 분포, 보호 효과를 평가하고, 그 분자 기전을 예비적으로 탐색하였습니다. IMRC-Exo의 생체독성 평가는 AC16 및 HT22 세포와 생쥐를 활용하여 진행했고, 형광 표지된 IMRC-Exo로 생체 내 분포를 추적하였습니다. 보호 효과는 H/R 처리 세포와 랫드 및 돼지 심정지 모델에서 평가되었습니다. 결과적으로, IMRC-Exo는 AC16이나 HT22 세포에서 세포사멸이나 산화 스트레스를 유도하지 않았고, 생쥐에서도 체중, 혈액 지표, 조직병리 모두 정상으로 안전성을 확인했습니다. 약동학 분석에서는 IMRC-Exo가 여러 장기에 빠르게 분포하고, 24시간에 최고치에 도달한 후 반감기는 7일로 나타났습니다. 효능평가에서는 IMRC-Exo가 H/R 처리 세포의 LDH 방출, ROS 수준 및 세포사멸을 감소시켰습니다. 랫드 모델에서는 IMRC-Exo가 용량 의존적으로(0.5×, 1×, 2×) 혈중 바이오마커를 낮추고, 신경학적 기능을 향상시키며, 염증을 감소시켰습니다. 돼지 모델에서 단일 투여(1×) IMRC-Exo 역시 손상 바이오마커를 줄이고, 신경학적 기능을 개선하며, 염증 억제 효과를 보였습니다. 추가적으로 별도 랫드 시험군에서는 IMRC-Exo가 7일 생존율과 신경학적 기능을 개선했습니다. 이와 같은 보호 작용은 분비성 miR-21-5p에 의해 매개되었으며, miR-21-5p가 PDCD4 타깃을 통해 H/R 유도 세포사멸 및 염증을 완화하는 것으로 나타났습니다. 본 연구는 IMRC-Exo가 혈류를 통해 신속하게 표적 장기로 분포하며 소생 후 심장 및 뇌 손상을 보호할 수 있는 안전하고 효과적인 치료제로, miR-21-5p/PDCD4 축을 통한 효과 가능성을 제시합니다.