돼지 유행성 설사 바이러스 (PEDV)는 고도로 치명적인 알파 코로나바이러스로, 주로 돼지 새끼의 장을 감염시키는데, 장 내 항상성 조절자인 NEDD4의 역할은 이전에 알려지지 않았습니다. 본 연구에서는 NEDD4가 바이러스 프리마아제 NSP8의 K63-연결 유비퀴틴화를 매개하여 PEDV 감염을 억제한다는 사실을 밝혀냈습니다. 이는 NEDD4가 인식하는 SPP 모티프 내의 보존된 라이신(K170)을 대상으로 합니다. NEDD4의 C2 도메인은 이 항바이러스 활동에 중요하며, RDDFLGQVDVPLYPLPT 엑손의 삭제는 PEDV 억제를 없애고 NSP8 결합을 방해함을 보여주었습니다. AlphaFold3 구조 모델링은 이 삭제가 C2-WW 인터 도메인 접합부에서 구조적 변화를 유도한다고 나타냈습니다. PEDV 감염은 체내 및 체외에서 NEDD4 발현을 증가시키며, 기능 실험 결과 NEDD4의 과발현은 바이러스 복제를 억제하고 반면에 결실은 이를 강화하는 것으로 확인되었습니다. 유비퀴틴화된 NSP8은 NDP52-의존성 선택적 자가포식 및 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 분해되며, NEDD4는 beclin-1 발현 증가를 통해 자가포식을 더욱 증폭합니다. 이러한 결과는 NEDD4가 NSP8의 이중 분해를 통해 PEDV 감염을 제한하는 호스트 항바이러스 메커니즘을 설명할 뿐만 아니라 NEDD4-NSP8 축을 표적으로 하여 PEDV 감염을 퇴치할 수 있는 치료적 잠재력을 강조합니다.