돼지 번식 및 호흡기 증후군(PRRS)은 전 세계 돼지 산업에 큰 경제적 부담을 주고 있다. 본 연구에서는 소포체(ER) 조리개 구성 요소 SSR4가 PRRSV에 의해 이용되는 중요한 숙주 인자임을 확인하였다. 우리는 바이러스 비구조 단백질 Nsp2가 SSR4와 PLP2 및 과변이 도메인을 통해 물리적으로 상호작용하고, 감염 동안 단백질 반감기를 연장함으로써 그 발현을 선택적으로 증가시킨다는 것을 입증하였다. 기능적 연구는 SSR4가 효과적인 PRRSV 복제에 필수적인 프라바이러스 인자임을 보여주었다. 메커니즘적으로 SSR4는 PRRSV 유발 ER 스트레스 반응의 완전한 활성화에 필요하며, 특히 퍼크-eIF2α 및 IRE1α-XBP1 축의 풀리지 않는 단백질 반응을 조절한다. 주목할 점은 Nsp2 자체가 주요 ER 스트레스 유발 인자로 작용하고 SSR4의 상향 조절을 중재하여 바이러스에 유리한 ER 환경을 지속시키는 피드 포워드 루프를 암시한다는 점이다. 이 관계는 튜니카마이신(TU)이나 화학적 샤페론 4-페닐부티르산(4-PBA)을 사용하여 ER 항상성을 약리학적으로 방해하면 바이러스 복제가 강력히 억제될 수 있기 때문에 세밀하게 균형을 이루고 있다. 중요하게도, TU와 다른 유도제인 디티오트레이톨은 다양한 PRRSV 유전자형을 대상으로 세포주와 1차 폐포 대식세포에서 강력한 범위 항바이러스 활성을 나타냈다. 본 연구는 PRRSV Nsp2가 SSR4를 하이재킹하여 프라 바이러스 ER 스트레스 틈새를 형성하는 참신한 병인 모델을 세밀하게 구분하였다. Nsp2-SSR4-ER 스트레스 축은 PRRS에 대항하는 범위 항바이러스 전략 개발의 유망한 표적을 나타낸다.중요성 본 연구는 돼지 번식 및 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 병인론에 중요한 통찰력을 제공하고 있다. 우리는 PRRSV가 Nsp2 단백질을 통해 숙주 소포체(ER) 조리개의 특정 구성 요소인 SSR4를 하이재킹하여 바이러스 복제에 적합한 맞춤형 ER 스트레스 반응을 조율한다는 것을 보여준다. 이 메커니즘은 TRAP 복합체의 일반적인 붕괴와는 구별되며 정확한 바이러스 전략을 강조한다. 나아가, 이 하이재킹된 경로를 불규칙하게 하는 약리학적 제재들, 특히 ER 스트레스 유도제들이 강력한 범위 항바이러스제 역할을 한다는 발견은 ER 스트레스가 단일하게 숙주 보호 반응이라는 기존 관점을 도전한다. 우리의 연구는 PRRSV 복제의 주요 분자적 결정 요인을 밝히며 Nsp2-SSR4-ER 스트레스 축을 절실하게 필요로 하는 광범위 치료 개입의 유망하고 참신한 표적으로써 유효성을 입증한다.